手性药物研究与评价

第1部分

1 手性化合物的基本知识

1.1 手性是自然界的属性

1.2 手性药物

1.3 手性、不对称性与光学活性

1.4 手性的命名及有关术语

1.4.1 命名

1.4.2 与手性有关的术语

1.5 对映体组成的测定

1.5.1 比旋光度的测定

1.5.2 核磁共振谱法（NMR）

1.5.3 使用手性柱的色谱法

1.6 绝对构型的测定

1.6.1 x射线衍射法

1.6.2 化学相关法

1.6.3 普雷洛格规则

1.6.4 霍洛法

1.6.5 NMR法

参考文献

2 手性药物的不对称合成方法

2.1 手性药物与不对称合成

2.2 不对称合成的定义与表述

2.3 不对称合成的方法分类

2.4 有机分子催化的不对称反应

2.5 不对称氧化反应

2.5.1 烯丙醇的不对称环氧化反应

2.5.2 非官能团化的烯烃的不对称氧化反应

2.5.3 内消旋环氧化合物的不对称失对称性作用

2.5.4 烯烃的不对称双羟化反应

2.5.5 不对称羟氨化反应

2.5.6 不对称氮杂环丙烷化反应

2.5.7 不对称Bayer-Villiger氧化反应

2.6 不对称氢化反应及还原反应

2.6.1 碳碳双键的不对称催化氢化

2.6.2 羰基化合物的不对称催化氢化反应

2.6.3 硼杂唑烷催化还原体系

2.6.4 羰基的直接不对称还原胺化反应

2.7 不对称碳碳键的生成

2.7.1 底物控制的碳碳键生成反应

2.7.2 试剂控制或催化的不对称碳碳键生成反应

2.8 不对称反应中的新概念

2.8.1 不对称反应中的非线性立体化学效应

2.8.2 二中心协同催化作用

参考文献

3 手性药物的生物催化合成技术

3.1 概述

3.2 生物催化剂

3.2.1 生物催化剂的筛选

3.2.2 牛物催化剂发现和改造的分子厅法

3.2.3 高稳定性牛物催化剂的制备方法

3.3 生物催化合成反应的体系

3.3.1 生物催化反应的溶剂系统

3.3.2 非水溶剂的影响及其选择原则

3.3.3 水活度的影响及其控制方法

3.3.4 添加刹对非水相生物催化反应的影响

3.4 手性药物及其中间体的生物催化合成

3.4.1 生物还原在手性药物合成中的应用用

3.4.2 生物氧化在手性药物合成Ifl的心用

3.4.3 水解和酯化反应

3.4.4 转移和裂合反应

参考文献

4 手性药物的拆分

4.1 外消旋体的有关性质

4.2 手性药物的结晶拆分方法

4.2.1 直接结品法

4.2.2 通过形成非对映异构体的结品法

4.3 复合拆分和包合拆分方法

4.3.1 复合拆分方法

4.3.2 包介拆分方法

4.3.3 包结拆分方法

4.4 动力学拆分

4.4.1 动力学拆分的化学方法

4.4.2 动力学拆分的酶催化疗法

4.5 动态拆分方法

4.5.1 动态动力学拆分方法

4.5.2 动态热力学拆分方法

4.6 色谱拆分

4.6.1 液卡柱色谱的制备拆分办法

4.6.2 制备性拆分方法

4.6.3 超（亚）临界流体色谱的制备拆分方法

参考文献

5 手性药物的分离分析

5.1 概述

5.2 手性高效液相色谱

5.2.1 手性固定相法

5.2.2 手性流动相添加法

5.2.3 于性试剂衍生化法

5.3 手性气相色谱

5.3.1 基于氧键作的的丁性固定相

5.3.2 基于配位作用的手性固定相

5.3.3 基于包合作川的手性固定相

5.4 毛细管电泳手性分离

5.4.1 毛细管电泳手性分离方法的选择原则

5.4.2 包合物毛细管电泳丁性分离

5.4.3 毛细管电动色谱（EKC）手性分离

5.4.4 毛细管亲和电动色谱（AEKC）手性分离

5.4.5 配体交换电动色谱

5.4.6 毛细管电色谱（CEC）

5.4.7 毛细管凝胶电泳（CGE）

5.4.8 非水介质毛细管电泳

5.4.9 间接丁性毛细管电泳

5.5 手性超临界流体色谱

5.6 结语：参考文献

6 手性药物的生物活性研究

6.1 概述

6.1.1 手性药物的作用模式：

6.1.2 手性药物的立体选择性与内在活性

6.1.3 手性排斥、静态手性和手性易化

6.2 手性药物的生物活性类型

6.2.1 两种对映体的作用相同

6.2.2 两种对映体的作用相反

6.2.3 种对映体具有药理活性

……

第2部分

《手性药物研究与评价》：国家科学技术学术著作出版基金资助出版“十二五”国家重点图书。 《手性药物研究与评价》第1部分主要介绍手性药物的制备原理、合成方法、生物催化合成技术、拆分、分离与分析方法、生物学评价以及手性药物的审评原则及管理要求；第2部分收集了自20。0年以来国内外上市的手性药物，以及目前仍在临床前、临床中研究的手性活性化合物共3。0多个，并附有主要参考文献。对手性药物目前研究的现状，候选药物的特点、进展与评价进行了综合性的介绍。《手性药物研究与评价》可供从事手性药物研究与开发的院校、研究单位和企业作为参考，以掌握手性药物研究的现状；可供初涉此领域的学生和研究人员系统学习手性药物的有关知识；也可供大专院校的学生、研究生和教师作为参考书。【作者简介】尤启冬，中国药科大学药学院院长，教授，博士生导师。国家药典委员会第九届委员、第十届执行委员，国家及江苏省药品监督管理局新药审评专家，中国药学会理事、药物化学专业委员会副主任委员，江苏省药学会副秘书长、常务理事、江苏省药物化学专业委员会主任委员。担任《药学进展》杂志副主编，《药学学报》、《中国药物化学杂志》等13本杂志的常务编委、编委等职务。担任《Internati0nal Journal of Medicinal Chemistry》杂志的编委。尤启冬教授的研究领域为基于天然产物、生物分子结构和配体结构的药物设计研究、创新药物成药性研究。主持国家"863"项目、国家自然科学基金项目、国家重大科技专项等项目若干项。尤启冬，教授荣获省部级科技进步奖5项，国家及省级教学成果奖4项。1994年获教育霍英东优秀青年教师奖，1999年享受国务院颁发政府特殊津贴，2004年获江苏省“五一劳动奖章”，2005年获江苏省有突出贡献的中青年专家，2006年获国家教育部“高等学校教学名师”，2010年获第十一届吴阶平医学研究奖一一保罗·杨森药学研究奖。发表5cI论文150余篇，申请专利37项，授权专利26项，主编《手性药物一一研究与应用》、《化学药物制备的工业化技术》、《药物化学》等著作和教材多本。林国强，有机化学家，中国科学院院士。1990～1999年任中国科学院上海有机化学研究所副所长、所长。1992年起，任国际刊物《Tetrahedron（四面体）》和《Tetrahedron Letters（四面体通讯）》的理事及地区执行编辑；《AnAsianJ0urnal》国际顾问委员会成员（2006至今）；任《中国科学》、《中国化学》、《有机化学》和《化学学报》副主编：2005年起被复旦大学聘为双聘院士；2006年起，兼职国家自然科学基金委员会化学部主任。林国强教授的研究领域为具生理活性的天然产物结构与合成，不对称合成反应、生物催化反应和手性药物小分子的合成等。荣获国家科技进步二等奖和中科院科技进步一等奖等12项。1992年被评为国家级有突出贡献的专家，2006年获何梁何利基金科学与技术进步奖，2008年获中国科学院研究生院“杰出贡献教授”荣誉称号。发表论文180余篇，授权专利29项，其中1项获上海市发明创造专利奖三等奖。完成国内外著作多本：《Principle and Application of Asymmetric Synthesis》（wiley，2001年）、《手性合成一一不对称反应及其应用》（科学出版社，2010年第四版）。