冷冻干燥制药工程与技术

第一章药品冷冻真空干燥概述

第一节药品冷冻干燥技术的应用范围及其特点

一、冻干制品的结构特征

二、药品冷冻干燥的主要工艺路线

三、玻璃小瓶冻干制剂的典型制造工艺和制品冻干过程

第二节药品的冷冻真空干燥

一、药品冻干基本原理和操作程序

二、冷冻真空干燥过程

三、非水溶剂的冷冻干燥

四、冻干药品的配方和处方设计

五、药品冻干的一些特殊问题

六、冻干药品处方及干燥工艺的研究

第三节药品的冻结真空干燥曲线

一、影响药品冻干曲线的主要因素

二、干燥曲线设计与优化方法

三、制定冻干曲线需要确定的参数

第二章冻干药品生产工艺技术

第一节玻璃小瓶冻干药品生产

一、小瓶冻干药品工艺流程

二、工艺技术、质量控制与工艺单元设置

第二节托盘粉末原料药冻干生产

一、托盘冻干工艺

二、干燥托盘的使用

第三节口服冻干制剂生产

一、口服冻干制剂概述

二、生产工艺

三、现状和设备

第四节冻干药品生产无菌控制

一、非最终灭菌方式生产特点

二、无菌检查的局限性

三、直接接触药品气体的无菌控制

四、无菌制造的环境控制

五、无菌制造环境的人员控制

六、冻干药品生产工艺无菌管理

七、无菌冻干药品生产环境的卫生管理

第三章冷冻真空干燥设备

第一节冻干机系统构成

一、冻干机系统设备构成和主要功能参数

二、冻干机系统各部分的基本功能与要求

第二节冻干机的选择

一、冻干机生产能力的选择

二、系统制冷量的确定

三、真空泵真空排气量的确定

四、加热能力的确定

第三节冻干机的制造与维修保养

一、冻干机的制造要求

二、制冷系统的维护和保养

三、真空系统的维护和保养

四、导热媒体循环系统的维护和保养

五、在位清洗系统的维护和保养

六、在位灭菌系统的维护和保养

七、液压系统的维护和保养

八、气动系统的维护和保养

九、电器系统的维护和保养

第四节冻干机用户需求文件的编写

一、基本要求

二、冻干机的设计标准

三、导热搁板

四、真空冷凝器

五、搁板加热和冷却系统

六、制冷系统

七、冻干机制造材料

八、真空系统

九、冻干机的通风

十、导热搁板的运动装置

十一、冻干机系统组件

十二、配电系统

十三、冻干机的安装

十四、安全装置

十五、清洁

十六、冻干机的灭菌

十七、公用工程

十八、冻干机的测试验收

十九、冻干机附带的文件

二十、冻干机的验收标准

第四章其他工艺设备

第一节洗瓶设备

一、洗瓶灭菌设备

二、超声波洗瓶机

第二节灭菌设备

一、干热灭菌设备

二、湿热灭菌设备

三、化学气体灭菌

第三节药液配制设备

一、药液配制系统

二、配料罐设备

三、配料输送系统

第四节过滤设备

一、过滤的原理

二、过滤器的选择

第五节药液灌装设备

一、灌装定量方式

二、灌装机

第六节轧盖设备

一、典型的轧盖机

二、轧盖机功能要求

第七节胶塞处理设备

一、胶塞处理的工艺原理

二、胶塞处理设备

第五章主要辅助工程系统

第一节工艺用水系统

一、水的特性

二、工艺用水的种类和水质标准

三、工艺用水的制备原理与设备

四、工艺用水系统

五、工艺用水系统的微生物控制

第二节空气净化系统

一、空气调节基础

二、空气净化处理

第三节压缩空气与氮气系统

一、压缩空气系统

二、惰性气体系统

第六章冻干药品生产系统设计

第一节冻干药品生产线的建设流程

一、生产线的建设流程

二、用户需求(URS)

三、工艺特点和GMP风险分析

第二节厂房设施设计的一般性要求

一、厂址选择与总图布局

二、无菌／洁净室

第三节冻干药品生产线的设计原则

一、冻干无菌药品工艺的洁净厂房设计应着重考虑的问题

二、冻干无菌生产线工艺平面布置简述

第四节冻干无菌药品生产线设计

一、冻干无菌药品生产线设计的基础

二、工艺设计

三、主要工艺辅助支持系统设计

第五节冻干无菌药品生产工艺平面布置

一、工艺平面设计

二、工艺设备配置设计

三、冻干无菌药品生产中隔离器技术的应用

第六节冻干生产线空气净化系统的特殊设计要求

一、洁净／无菌厂房与空气净化系统设计的主要内容

二、空气净化系统设计中应注意的问题

第七节药品生产质量管理规范对冻干生产线设计的影响

一、厂房与设备应考虑的内容

二、工程设计应考虑的内容

第八节冻干项目设计实例分析

一、产品的用户需求

二、工艺设计

三、工艺设备清单及处理能力

第七章冻干药品生产系统验证

第一节冻干药品生产验证与确认概述

一、验证概述

二、验证的步骤

第二节冻干机验证

一、冻干机的功能要求

二、冻干机验证的准备

三、冻干机系统的组成

四、冻干机设备的确认

第三节冻干生产线工艺设备的验证

一、内包装容器(玻璃瓶)洗涤设备的验证

二、干热灭菌设备的验证

三、药液灌装及半加塞设备的验证

四、内包装容器的轧盖验证

五、蒸汽灭菌验证

六、胶塞洗涤灭菌验证

七、药液配制过滤系统验证

八、消毒液的带菌量检查

九、洗涤剂带菌量检查

十、容器具表面洗涤剂残留检查

十一、内包装材料表面的微粒子数量确认

十二、内包装材料的卫生检查试验

十三、冻干产品灌装后输送至冻干机的过程确认

十四、无菌／洁净室内环境验证

第四节冻干药品无菌制造系统的性能试验

一、药品的冷冻干燥工艺验证

二、培养基无菌灌装模拟试验

第八章生产中常见问题及解决措施

第一节药品的生产工艺

第二节冻干设备与公用工程常见问题

一、冻干机

二、空气净化系统

三、压缩空气系统含油量的检测

第三节冻干药品生产线设计部分常见问题

一、冻干生产线与其他无菌制剂生产线共用生产场地和设施的问题

二、无菌制造系统设计中应注意的问题

参考文献

　　本书编写的主要目标是立足于基层需求，注重工程实践。为此，编者参考了国内外科技文献和行业标准与各类规范，例如国内外的GMP规范、ASME(美国机械工程师协会)标准和ISPE(美国制药工程协会)相关指南，世界卫生组织的《无菌药品生产质量管理规范》、美国药典(USP)等。相信本书的出版将有助于丰富国内冻干药品生产技术的文献体系，填补目前从工程角度全方位介绍冷冻干燥制药的技术资料存在的空白。　　本书由中国药学会制药工程专业委员会组织编写。书中凝聚了编者二十余年来对药品冻干技术的深入研究；立足于基层需求，注重工程实践，参考了大量的国内外科技文献、行业标准与规范编写而成。作者力图从药品冷冻干燥工艺系统的设计、制造、试验、验证和实践的各个层面详尽论述，希望能为冻干制药行业向系统集成化方向的资源整合作一些贡献。　　本书可供从事冻干药品的制造、管理、设计、工程等相关工作的技术人员参考，也可供制药工程专业的学生和有志于从事冻干工程事业的读者参考。