中药成分的胃肠转运与剂型设计

第一章 发展中药成分的生物药剂学分类系统1

第一节 生物药剂学分类系统1

一、基本概念1

1 定义1

2 分类1

二、生物药剂学分类系统的意义2

第二节 生物药剂学分类系统的理论及实验基础3

一、溶解度、肠渗透性与吸收的关系3

二、药物的体外溶出与肠内释放4

三、体内外相关性6

四、溶出度与渗透系数7

1 溶出介质的选择7

2 肠渗透性数据的估计7

第三节 基于生物药剂学分类系统的新药生物豁免原则9

一、FDA生物豁免技术指导原则9

二、生物豁免研究的一般技术要求10

1 溶解度测定10

2 药物的溶出特征及其溶出行为的相似性10

3 肠渗透性测定10

4 肠道外排转运蛋白的影响10

5 胃肠道不稳定性11

6 肠渗透性试验方法的适应性11

三、生物豁免原则适用的范围12

四、对生物药剂学分类系统判定标准的发展13

1 溶解度13

2 溶出度13

3 体内外相关性14

4 生物豁免药物的类型15

五、食物与药物相互作用的研究15

第四节 生物药剂学分类系统的发展16

一、生物药剂学药物配置分类系统16

1 定义与分类标准16

2 BDDCS与BCS结合预测药物消除途径18

3 对转运器酶相互作用的预测18

4 对高脂食物与肠转运器相互作用的预测19

二、其他发展中的生物药剂学分类系统20

1 定量生物药剂学分类系统（QBCS）20

2 PCS分类系统20

第五节 中药成分的生物药剂学分类系统21

一、研究中药成分生物药剂学分类系统的意义21

二、中药成分生物药剂学分类系统研究的内容22

1 吸收机制研究22

2 吸收部位研究23

3 胃肠蠕动的影响23

4 肠内代谢及肠壁细胞代谢24

5 外排蛋白在吸收过程中的作用24

6 剂型因素对转运的影响24

三、对发展中药成分生物药剂学分类系统的展望25

参考文献26

第二章 药物的吸收和代谢29

第一节 胃肠生理特点与药物吸收30

一、胃肠道的生理特点30

1 胃及其生理功能30

2 小肠及其生理功能32

3 大肠及其生理功能34

二、影响药物吸收的生理因素35

1 药物在胃肠道的吸收过程35

2 胃肠道液体的成分和特性36

3 胃排空36

4 通过小肠37

5 通过大肠37

6 肠肝循环与肠肠循环37

7 血流39

8 胃肠淋巴系统、派伊尔结和M细胞39

第二节 药物的胃肠吸收及转运机制41

一、药物的细胞间转运和细胞内转运41

二、药物通过生物膜的转运机制42

1 转运机制的分类42

2 膜转运的动力学特征44

三、胃肠道转运器45

1 药物内流转运器45

2 药物外排转运器54

第三节 系统前代谢和肠肝首过效应64

一、胃和肠腔中的代谢65

二、肠壁和肝脏的代谢65

1 Ⅰ相酶系统65

2 Ⅱ相酶系统69

第四节 剂型对改善吸收和代谢的作用72

一、前药和药物结合物73

1 经典前药设计73

2 靶向前药设计74

二、口服剂型设计的原理75

1 利用药物代谢或外排的饱和现象75

2 利用代谢酶或外排转运器的抑制剂76

3 利用具有酶或外排泵抑制作用的辅料77

4 利用脂质制剂78

三、非胃肠道给药剂型的应用81

参考文献82

第三章 改善生物利用度的剂型设计和制剂技术89

第一节 溶解度和溶出度的测定90

一、溶解度的测定90

1 平衡法90

2 合成法91

3 溶解度测定的影响因素91

二、溶出度的测定93

1 溶出度的研究现状93

2 中药制剂溶出度的研究94

3 建立溶出度与生物利用度相关性的一般性原则95

第二节 油水分配系数的测定97

一、油水分配系数与脂溶性97

二、油水分配系数与pH97

三、油水分配系数与口服吸收的关系98

第三节 人工生物膜在肠道透膜性研究中的应用99

一、脂质体/水模型99

二、平行人工膜渗透分析100

三、模拟生物膜/固定化磷脂膜色谱（MBC/IAMC）101

四、胶束液相色谱101

五、预测药物口服吸收的计算技术101

1 应用概况101

2 常用计算方法103

3 计算技术的发展105

第四节 BCS药物的剂型设计和制剂技术105

一、Ⅰ类药物制剂设计106

1 胃肠道生物黏附系统106

2 肠溶制剂107

3 结肠定位释药制剂107

二、Ⅱ类药物制剂设计109

1 成可溶性盐109

2 晶型110

3 增加药物颗粒的表面积110

4 载体高度分散113

5 磷脂复合物115

6 包合物116

7 微乳及自微乳117

8 聚合物胶束119

三、Ⅲ类药物制剂设计121

1 口服吸收促进剂121

2 微乳122

3 脂质制剂和油制剂123

4 脂质纳米载体123

5 生物黏附制剂125

四、非口服途径129

1 鼻腔给药129

2 注射给药129

3 经皮给药130

4 直肠给药131

第五节 脂质制剂的设计和制备131

一、生物药剂学药物配置分类系统与脂质制剂132

二、促进药物转运及抑制代谢的脂质辅料133

三、中药脂质制剂133

1 羟基红花黄色素A134

2 三七总皂苷135

四、脂质制剂的固体化135

1 脂质制剂固体化的优点135

2 脂质制剂的固体化技术137

3 固体化自微乳的剂型137参考文献138

第四章 口服吸收促进剂145

第一节 概述145

一、药物口服吸收的障碍145

二、克服吸收障碍的常用方法146

三、发展口服吸收促进剂的基本原则147

第二节 吸收促进剂的作用机制和评价148

一、细胞内途径与细胞间途径148

二、紧密连接的结构及功能149

三、紧密连接的干扰和调节150

1 紧密连接的干扰150

2 紧密连接的调节150

四、吸收促进剂的研究方法150

1 吸收促进剂的安全性及其细胞毒性150

2 细胞毒性的评价方法151

3 吸收促进作用的研究方法152

4 浓度和暴露时间对吸收促进剂作用的影响152

5 吸收促进剂的联合应用153

第三节 表面活性剂作为口服吸收促进剂154

一、阴离子表面活性剂155

1 十二烷基硫酸钠155

2 胆酸类表面活性剂155

3 癸酸钠156

4 月桂酸钠157

二、非离子表面活性剂157

1 麦芽糖苷157

2 聚山梨酯157

3 聚氧乙烯蓖麻油158

4 维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯159

5 甘油单油酸酯160

三、两性离子表面活性剂161

1 磷脂及其衍生物161

2 酰基肉碱162

第四节 聚合物作为口服吸收促进剂162

一、环糊精及其衍生物162

二、泊洛沙姆163

三、聚丙烯酸酯164

四、聚胺类164

五、巯基聚合物/还原型谷胱甘肽165

六、壳聚糖及其衍生物166

1 壳聚糖166

2 N三甲基壳聚糖166

3 N羧甲基壳聚糖167

第五节 氨基酸类及生物大分子口服吸收促进剂168

一、氨基酸类口服吸收促进剂168

1 非α氨基酸168

2 酰基化非α氨基酸168

3 SNAC169

4 吸收促进机制——Pgp途径170

二、细菌毒素170

三、蜂毒素171

四、凝集素171

五、细胞穿透肽172

第六节 其他口服吸收促进剂173

一、中药成分用作吸收促进剂173

1 冰片174

2 甘草174

3 丁香174

4 川芎提取物174

5 当归174

6 黄连174

7 冰糖174

二、芳香醇类175

三、钙螯合剂175

参考文献176

第五章 药物转运研究的动物实验方法182

第六章 药物转运研究的细胞模型方法231

第七章 中药成分各论271

中文索引466

英文索引475

《中药成分的胃肠转运与剂型设计》是作者自2000年以来承担2项国家自然科学基金重点项目和相关应用基础研究项目，是在口服药物胃肠转运及剂型设计领域部分成果的总结。书中借鉴和分析了近十年生物药剂学研究的成果，提出了中药成分生物药剂学分类系统这一科学命题。
　　《中药成分的胃肠转运与剂型设计》分为七章：第一章突出介绍生物药剂学分类系统的理论与实践基础，在药物研发中的重要作用以及中药成分胃肠转运研究概况；第二章介绍了影响吸收和代谢的胃肠因素，重点阐述近年来在肠转运器和肠代谢酶及其作用机制方面的进展，分析中药成分肠吸收及代谢的规律；第三章主要讨论药物理化性质研究的现代实验方法，结合生物药剂学分类系统设计中药口服剂型的方案和技术；第四章详细介绍了各种吸收促进剂的应用及作用机制；第五章介绍了常用的体内和离体的肠吸收、肠代谢、肝代谢以及胆汁排泄等动物研究实验方法及技术；第六章重点介绍近年发展迅速的Caco-2细胞模型、Calu-3细胞模型、脑星形细胞模型、MDCK细胞模型等的培养技术，以及在药物透过及代谢中的应用等；第七章针对中药成分的生物药剂学性质，介绍了国内外（包括作者研究成果在内）的86个中药成分吸收与代谢及剂型设计研究的实例。
　　《中药成分的胃肠转运与剂型设计》适合新药研究开发人员，高等院校教学及相关专业师生阅读参考。