癌症药物设计与发现

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引言

第一部分基本原理

1当代癌症治疗药物的发现：综合靶标、技术与治疗

1.1引言：时代变迁

1.2成功与局限性

1.3整体的小分子药物发现与开发

1.4新型分子靶点：“可成药的”癌基因组

1.5从药物靶点到开发候选物

1.6分子靶向癌症治疗的范例

1.7生物标记物、药理学追述研究与临床研究

1.8结论与展望：趋向个体化的分子癌症治疗

参考文献

2临床前药理与体内模型

2.1引言

2.2当前临床前抗癌药物的发现

2.3体内药理学评价

2.4体外细胞水平研究获得的信息

2.5体内药动学与药效学：连续性药理学追述研究

2.6体内抗肿瘤模型：选择性与预见性?

2.7结语

参考文献

3快速循证医学原则与审批的临床试验设计

3.1引言

3.2新药临床研究申请时的新药上市申请计划

3.3Ⅰ期临床试验的设计创新

3.4连续Ⅰ期临床试验的概念

3.5Ⅱ期临床试验的设计创新

3.6Ⅲ期临床试验的设计创新(扩大临床试验设计)

3.7扩大试验人群的其他途径

3.8终点指标设计与选择的创新

3.9规范化策略

3.10加速药物开发的其他途径

3.11新视角

3.12小结

参考文献

第二部分方法学

4结构生物学与抗癌药物设计

4.1引言

4.2高通量X-射线衍射晶体分析

4.3结构生物学和基于结构的药物设计

4.4应用X-射线衍射晶体分析的片段筛选

4.5范例：周期素依赖性蛋白激酶抑制剂，从片段目标物到临床候选物

4.6化合物概况

4.7结论

参考文献

5天然产物化学与抗癌药物发现

5.1引言

5.2依西美坦(阿诺新)

5.3氟维司群

5.4黄酮类

5.5贝沙罗汀

5.6埃博霉素

5.7美登素

5.8格尔德霉素

5.9UCN-01

5.10喜树碱

5.11灵菌素

5.12阿扎胞苷

5.13FK-288

5.14哈米特林

5.15刺孢霉素

5.16结论

参考文献

6药物发现中的药代动力学与吸收分布代谢排泄优化

6.1引言

6.2吸收

6.3分布

6.4代谢

6.5消除

6.6药物治疗中的生化学屏障：外排转运蛋白

6.7诱导

6.8结论

参考文献

第三部分临床研究中的药物

7替莫唑胺：从细胞毒到分子靶向性药物

7.1引言

7.2四嗪并咪唑与米托唑胺的发展趋势

7.3从米托唑胺到替莫唑胺

7.4替莫唑胺的化学与合成

7.5替莫唑胺的前期临床研究

7.6替莫唑胺的作用模式

7.7甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶基因的表观遗传学沉默

7.8替莫唑胺的新结构类似物

7.9小结：替莫唑胺，靶点、分子靶点及已确认的靶点

参考文献

8喜树碱的药物设计：靶向癌细胞死亡与基因

8.1引言

8.2喜树碱：拓扑异构酶工-DNA复合体的分子钳

8.3CPT衍生物的设计：永无止境

8.4从捕获拓扑异构酶工到DNA双链断裂

8.5DNA修复或细胞死亡

8.6拓扑异构酶Ⅰ介导DNA断裂的序列特异性靶点

8.7结构一效应关系

8.8应用

8.9结论

参考文献

9靶向胸苷酸合成酶的抗叶酸药物的癌症治疗

9.1引言

9.2胸苷酸合成酶作为抗癌药物的靶点

9.3CB3717

9.4雷替曲塞

9.5培美曲塞

9.6普来曲塞

9.7BGC945

9.8结论

参考文献

第四部分新化合物

10靶向非活性激酶：结构为基础的抗癌药物发现

10.1引言

10.2c-Kit，一种Ⅲ型受体蛋白酪氨酸激酶

10.3c-Abl，一种胞内蛋白酪氨酸激酶

10.4bRaf与索拉非尼共有晶体结构

10.5P38与BIRB一796共有晶体结构

10.6VEGF-R2与4-amino-furopyrimidine共有晶体结构

10.7结论与展望

参考文献

11癌细胞周期抑制剂：现状与未来发展方向

11.1引言

11.2G1期-S期的连接

11.3DNA复制与损伤检验点

11.4有丝分裂

11.5结论

参考文献

12抑制DNA修复作为一种癌症治疗靶点

12.1引言

12.2O6-烷基鸟嘌呤DNA烷基转移酶(AGT)

12.3二磷酸腺苷核糖多聚酶(.PARP)

12.4DNA依赖的蛋白激酶(DNA_PK)

12.5利用DNA合成中的致死现象用于癌症治疗

12.6小结与结论

参考文献

13热休克蛋白90抑制剂：靶向癌症伴侣蛋白以联合阻断肿瘤信号通路

13.1引言

13.2HSP90抑制剂的分类

13.2小结与未来展望

参考文献

14靶向热休克蛋白90的治疗作用与靶点确证

14.1引言

14.2热休克蛋白功能综述

14.3苯喹安沙霉素HSP90拮抗剂

14.4根赤壳菌素(单根菌素)

14.5Radester，radamide与radanamycin

14.6嘌呤骨架抑制剂：Pu3及类似物

14.7Pyrazoleresorcinols

14.8Shepherdin相关结构

14.9新生霉素及类似物

14.10结论与展望

参考文献

15肿瘤血管生成抑制剂

15.1引言：肿瘤血管生成综述

15.2肿瘤血管生成：评价方法

15.3肿瘤血管生成相关信号通路及抗肿瘤血管生成药物

15.4结论与未来发展方向

参考文献

16RAF-ERK信号传导的生物学与肿瘤学

16.1引言

16.2MAP激酶信号通路

16.3ERK信号传导的效应

16.4RAF蛋白

16.5ERK信号传导与癌症

16.6治疗机会

16.7结论

参考文献

第五部分临床上抗癌药物应用现状

17抗癌药物耐药性

17.1引言

17.2常规化疗中的耐药性

17.3靶向治疗

17.4结论：克服酪氨酸激酶抑制剂的耐药性

参考文献

18在抗癌药物发现与开发中的不成功模式

18.1引言

18.2药物开发过程中的不成功模式

18.3临床开发中的不成功模式

18.4结论

参考文献

词汇表

索引

　　本书主要分为基本原理、方法学、临床研究中的药物、新化合物和临床上抗癌药物应用现状5个部分，层次分明，结构合理，重点突出；不仅在思路上给读者以启发，而且在基本原理、成药性靶点方面进行了详尽地阐述，尤其在基于结构的药物设计与药代动力学优化的思路与新技术方法方面给读者以指导，力求使读者全面而深入地理解目前抗癌新药从设计、发现到临床前研究和临床评价所涉及的新理论、新靶点、新技术和研究中的新药。　　本书以抗癌药物设计与发现为主线，从基本原理、方法学、临床研究中的药物、新化合物和临床抗癌药物应用现状等几个部分系统地阐述了当代癌症治疗药物发现的综合靶标、技术与模型、快速循证医学原则与临床试验设计的审批，代表性地描述了方法学中所涉及的具体实例和发现的新药，前瞻性地指出在临床上抗癌药物应用过程中无论是常规化疗药物还是目前研究较多的分子靶向药物均存在产生耐药性的问题。【作者简介】　　StephenNeidle，英国抗癌研究协会专业委员会委员，化学生物学教授，伦敦大学药学院癌症药物中心主任，他带领一个研究小组从事靶向端粒酶及其他癌症一相关基因的基于结构与药物化学的新型药物设计与研究。他的工作获得皇家化学会的药物化学与跨学科等奖项，同时获得法国治疗学会的安万特奖。