赵惠文王二十年(前278年)，廉颇向东攻打齐国，破其一军。赵惠文王二十年二(前276年)，再次伐齐，攻陷九城。次年廉颇攻魏，陷防陵(今河南安阳南二十里)，安阳城(今河南安阳县西南四十三里)。正是由于廉、蔺交和，使得赵国内部团结一致，尽心报国，使赵国一度强盛，成为东方诸侯阻挡秦国东进的屏障，秦国以后10年间末敢攻赵。

公元前266年，赵惠文王卒，孝成王立。这时，秦国采取应侯范睢"远交近攻"的谋略，一边跟齐国、楚国交好，一边攻打临近的小国。周赧王五十五年(前260年)，秦国进攻韩地上党。上党的韩国守军孤立无援，太守冯亭便将上党献给了赵国。于是，秦赵之间围绕着争夺上党地区发生了战争。这时，名将赵奢已死，蔺相如病重，执掌军事事务的只有廉颇。于是，赵孝成王命廉颇统帅20万赵军阻秦军于长平(今山西高平县西北)(参见长平之战)。当时，秦军已南取野王(今河南沁阳)，北略上党(今山西中部地区)，切断了长平南北联系，士气正盛，而赵军长途跋涉而至，不仅兵力处于劣势，态势上也处于被动不利的地位。面对这一情况，廉颇正确地采取了筑垒固守，疲惫敌军，相机攻敌的作战方针。他命令赵军凭借山险，筑起森严壁垒。尽管秦军数次挑战，廉颇总是严束部众，坚壁不出。同时，他把上党地区的民众集中起来，一面从事战场运输，一面投入筑垒抗秦的工作。赵军森严壁垒，秦军求战不得，无计可施，锐气渐失。廉颇用兵持重，固垒坚守三年，意在挫败秦军速胜之谋。秦国看速胜不行，便使反问计，让赵王相信，秦国最担心、最害怕的是用赵括替代廉颇。赵王求胜心切，终于中了反间计，认为廉颇怯战，强行罢廉颇职，用赵括为将。虽然蔺相如力谏，指出只知纸上谈兵的赵括不适合担此重任，但赵王不听，任用赵括为将军。赵括代替了廉颇的职务后，完全改变了廉颇制定的战略部署，撤换了许多军官。秦国见使用赵括为将，便暗中启用武安君白起率兵攻赵。大败赵括军于长平，射杀赵括，坑赵兵四十余万。赵长平之战，赵国损失四十五万人。

长平之战后，秦国趁势包围赵都邯郸(参见邯郸之战)，持续一年多，幸有魏公子信陵君窃取兵符相救得以不灭，但国力已大减。 燕以赵大伤于长平，以丞相栗腹为将，针对赵国"壮者尽于长平，其孤未壮"的状况，于秦昭襄王五十六年(前251年)举兵攻赵。赵使廉颇为将，指挥了著名的鄗代之战。他将全军分为两路，一路由乐乘率领直趋代地，抗击西路燕军，一路亲自率领，迎战燕军主力于鄗城(今河北柏乡县北)。廉颇指挥为保卫乡土而同仇敌忾的赵军，采取集中兵力打敌正面的战法，首战告捷，挫敌兵锋，打掉了燕军的嚣张气焰。接着，他率领赵